Reconstruction of the founder haplotype with mutation c.644G>A p. (Trp215*) in the CLIC5 gene, leading to juvenile autosomal recessive deafness (DFNB103) in Yakutia

Ранее методом полноэкзомного секвенирования (WES) в Якутии была выявлена генетическая причина ювенильной аутосомно-рецессивной глухоты (DFNB103, OMIM 616042), обусловленной нонсенс-вариантом c.644G>A p.(Trp215*) гена CLIC5. В настоящей работе приводятся результаты анализа частоты гетерозиготного носительства у 512 взрослых индивидов без признаков нарушения слуха из 8 популяций Восточной Сибири (русские, русские старожилы, якуты, эвенки, эвены, долганы, юкагиры и чукчи). С наибольшей частотой данная мутация обнаружена популяции юкагиров (3,2%), с промежуточными частотами эвенов (1,4%) эвенков (1,4%), наименьшей якутов (0,8%). Мутация отсутствовала русских (в том числе среди старожилов), долган чукчей. Проведен анализ гаплотипов, реконструированных результате генотипирования ~730000 SNP-маркеров 18 пациентов DFNB103 различного этнического происхождения (тунгусо-манчжурская группа - эвены тюркская якуты), гомозиготных по мутации 83 данной мутации. У всех человек гомозиготным вариантом выявлены различные длине блоки гомозиготности на хромосоме 6, отсутствовавшие лиц Все перекрывались одной области, протяженностью 785,5 т.п.н. (224 SNP), что свидетельствует пользу гипотезы о едином происхождении p.(Trp215*). Оценка возраста несущих p.(Trp215*), показала, экспансия мутантных хромосом могла начаться позднем неолите (бронзовый или ранний железный век), и, вероятнее всего, не тюркской, а тунгусо-язычной, даже уральской палеоазиатской среде. Полученные данные свидетельствуют об актуальности таргетного CLIC5 целевых группах пациентов, автохтонного населения Азии, также, возможно, популяциях арктического побережья Евразии Северной Америки. Earlier, in Yakutia, using whole exome sequencing the genetic cause of juvenile autosomal recessive deafness caused by nonsense variant gene, was identified. This work presents results analysis carrier frequency adult individuals without hearing impairment from populations Eastern Siberia (Russians, Russian old-timers, Yakuts, Evenks, Evens, Dolgans, Yukaghirs and Chukchi). With highest this mutation found Yukaghir population (3.2%), with intermediate frequencies Evens (1.4%) Evenks (1.4%), lowest Yakuts (0.8%) absent Russians (including old-timers), Dolgans Chukchi. The haplotypes obtained as a result genotyping ~ 730,000 SNP-markers carried out patients various ethnic origins (Evens, Yakuts) homozygous for mutation, mutation. All showed homozygosity blocks different lengths on chromosome which were control group. overlapped one region, 785.5 kb length is evidence favor single origin Estimation age c.644G>A-haplotypes that expansion mutant chromosomes could begin Late Neolith period (Bronze or Early Iron Age), most likely not Turkic peoples, but Tungus-speaking, Ural-speaking, even paleoasians peoples. data indicate relevance targeted p. (Trp215*) gene target groups patients, among indigenous East Asia, possibly Arctic coast Eurasia North America.